本研究聚焦于橫紋肌溶解癥引發(fā)的急性腎損傷（AKI）這一臨床難題，深入探究了巨噬細胞外陷阱（METs）在其中的關鍵作用。研究首-次揭示了血小板激活誘導巨噬細胞釋放METs，進而加劇AKI的全新機制，并發(fā)現(xiàn)針對此通路的潛在治療手段，為橫紋肌溶解癥引發(fā)的AKI治療提供了新思路。

4. 體外細胞實驗

• 研究者體外培養(yǎng)THP-1單核細胞系，誘導其分化為巨噬細胞后，模擬體內血小板激活及METs形成過程。

• 通過預處理巨噬細胞（如加入DNase I、DPI、CLA等），觀察不同干預下METs形成情況，探究血小板激活、ROS生成、PADs活性等環(huán)節(jié)對METs形成的影響。
  

1. METs在橫紋肌溶解癥引發(fā)AKI中的作用

• 研究發(fā)現(xiàn)，在橫紋肌溶解癥模型小鼠腎臟中，METs以無定形DNA結構形式存在，與citrullinated histone H3（#CitH3）共定位，且僅在腎小管中出現(xiàn)，未見于腎小球。

• 與野生型（WT）小鼠相比，PAD4基因敲除（Padi4?/?）小鼠及經PAD抑制劑CLA處理小鼠，其#血清肌酐（Cr）、#血尿素氮（BUN）等AKI指標顯著降低，且腎臟損傷程度減輕，表明METs在橫紋肌溶解癥引發(fā)AKI中起關鍵作用。

2. 巨噬細胞與血小板的協(xié)同作用

• 研究顯示，巨噬細胞及血小板的耗竭均能顯著減輕橫紋肌溶解癥引發(fā)的腎臟損傷，而中性粒細胞耗竭則無此效果。

• 免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，CitH3僅與巨噬細胞標記F4/80共定位，而不與中性粒細胞標記Ly6G共定位。

• 此外，研究還發(fā)現(xiàn)，血小板激活后與巨噬細胞上的Mac-1受體結合，觸發(fā)ROS生成及 histone citrullination，進而促進METs形成。

3. 潛在治療策略

討論

• 本研究首-次揭示了METs在橫紋肌溶解癥引發(fā)AKI中的關鍵作用，明確了血小板激活、巨噬細胞參與及ROS、PADs等環(huán)節(jié)在METs形成中的重要性。

• 研究證實了巨噬細胞與血小板間的協(xié)同作用，血小板激活后通過與巨噬細胞上的Mac-1受體結合，觸發(fā)一系列信號通路，最終導致METs形成。這一交互作用在橫紋肌溶解癥引發(fā)的腎臟損傷中起關鍵作用，提示針對此通路的干預可能成為治療AKI的新策略。

• 研究中發(fā)現(xiàn)的hemopexin及Lf等藥物展現(xiàn)出對橫紋肌溶解癥引發(fā)AKI的潛在治療效果，為臨床治療提供了新思路。未來需進一步開展臨床試驗，驗證這些藥物的療效及安全性，以期為橫紋肌溶解癥患者帶來新的治療選擇。

Athens Research & Biotechnology為本研究提供了血色素結合蛋白（#hemopexin），支持了對heme-activated platelets在rhabdomyolysis誘導的急性腎損傷（AKI）中作用的實驗，揭示了通過在給藥前4小時靜脈注射hemopexin，可以顯著降低腎損傷和血漿DNA釋放，而對CK水平沒有影響。如需購買Athens Research & Biotechnology公司產品，請聯(lián)系Athens Research & Biotechnology國內授權一級代理商欣博盛生物。

這些產品在本研究中的功能用途：

• 作為heme的高親和力結合蛋白，阻止其氧化活性

• 通過形成復合物抑制heme誘導的MET形成

• 在動物模型中減少#橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis）誘導的AKI相關損傷

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