研究問題與核心發(fā)現(xiàn)

文章核心發(fā)現(xiàn)包括：

1. TFF2-MSA在胃癌模型中協(xié)同增效PD-1單抗；

2. TFF2-MSA選擇性減少免疫抑制性中性粒細(xì)胞和癌癥驅(qū)動的粒細(xì)胞生成；

3. 聯(lián)合療法顯著誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞抗腫瘤；

4. 胃癌患者血漿TFF2降低，并與PMN-MDSC升高關(guān)聯(lián)。

小鼠TFF2-MSA是Tonix在研管線TNX-1700的小鼠版本，TNX-1700是人TFF2和人血清白蛋白的融合蛋白，目前處于治療胃癌和結(jié)直腸癌的臨床前研究階段。

2025年7月7日Tonix Investor Presentation中有關(guān)TNX-1700的介紹

Bio X Cell體內(nèi)抗體助力

Key resources table部分截圖

既然研究的是如何解除耐受，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）療效，當(dāng)然離不開Bio X Cell當(dāng)家花旦PD-1抗體，#BE0273（克隆29F.1A12）和#BE0146（克隆RMP1-14）齊上陣，并與TFF2-MSA形成強(qiáng)效協(xié)同。LAG-3抗體（克隆C9B7W）也來助攻，證明TFF2-MSA對ICB具有廣泛的增強(qiáng)潛力。

文章中用于比較單藥與聯(lián)合療法療效的小鼠模型包括：

• 代表混合型胃癌的ACKP（Atp4b-Cre;Cdh1^?/?;LSL-Kras^G12D/+;Trp53^?/?）細(xì)胞構(gòu)建的皮下移植瘤、原位移植瘤、門靜脈肝轉(zhuǎn)移以及手術(shù)切除后的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移模型，并在皮下模型中加入化療作為一線治療；

• 代表腸型胃癌的PC（Trp53^-/-;CCNE1-overexpressed）類-器-官-移-植瘤；

• 代表原發(fā)彌漫性胃癌的誘導(dǎo)RHOA^Y42C/Y42C突變加Cdh1缺失（Mist1-CreERT;Cdh1^flox/flox;LSL-RHOA^Y42C/Y42C;Hdc-GFP）小鼠模型；

• 其他胃腸道癌癥模型，包括CT26結(jié)腸癌皮下、原位模型以及Panc02胰腺癌模型；

• ACKP皮下模型中TFF2-MSA聯(lián)合LAG-3抗體治療，評估TFF2-MSA的普適性。

原文圖1，TFF2-MSA與PD-1單抗協(xié)同抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并延長小鼠生存期

體內(nèi)抗體具體使用方法：

待腫瘤長到合適大小后，PD-1抗體每三天腹腔注射10mg/kg，LAG-3抗體每只小鼠每三天腹腔注射200μg，對照組（vehicle）注射#BE0089（克隆2A3，10mg/kg）同型對照。

由ACKP細(xì)胞或PC類器官建立皮下瘤模型并接受治療的實(shí)驗(yàn)方案

流式分析及scRNA-seq結(jié)果顯示TFF2-MSA及聯(lián)合療法增加了腫瘤內(nèi)的CD8? T細(xì)胞，尤其是細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞以及IFNγ+TNFα+多功能CD8? T細(xì)胞。

進(jìn)一步使用Bio X Cell抗體#BE0003-3（CD4抗體，克隆YTS177）、#BE0004-1（CD8α抗體，克隆53-6.7）和#BE0036（NK1.1抗體，克隆PK136）在小鼠體內(nèi)清除淋巴細(xì)胞，結(jié)果只有清除CD8+細(xì)胞能夠完-全消除聯(lián)合療法對腫瘤的抑制作用，說明CD8+ T細(xì)胞是TFF2-MSA協(xié)同增強(qiáng)PD-1的關(guān)鍵細(xì)胞類型。

小鼠體內(nèi)清除CD8+ T細(xì)胞完-全消除聯(lián)合療法對腫瘤的抑制作用

體內(nèi)抗體具體使用方法：

從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射CD4抗體20mg/kg，CD8α抗體20mg/kg或NK1.1抗體30mg/kg，對照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對照。

流式分析驗(yàn)證體內(nèi)淋巴細(xì)胞清除效果

小鼠體內(nèi)中和IFNγ、IL-12或CXCL10逆轉(zhuǎn)腫瘤對聯(lián)合療法的響應(yīng)

體內(nèi)抗體具體使用方法：

從TFF2-MSA和PD-1抗體開始治療前一天開始，每三天腹腔注射IFNγ抗體10mg/kg，CXCL10抗體10mg/kg或IL-12抗體10mg/kg，對照組使用#BE0089（克隆2A3）同型對照。

TFF2-MSA與LY6G抗體在小鼠體內(nèi)清除總中性粒細(xì)胞的有效性比較

體內(nèi)抗體具體使用方法：

作者采用了一種新近驗(yàn)證的改良方案來清除總中性粒細(xì)胞，從腫瘤細(xì)胞接種后7天開始，每只小鼠每隔一天注射200μg的LY6G抗體以及50μg的kappa輕鏈抗體（Bio X Cell #BE0122，克隆 MAR 18.5）。對照組為#BE0089（克隆2A3）同型對照。

參考文獻(xiàn)

1. Qian, J, et al (2025) A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis. Cancer Cell. Online ahead of print. doi: 10.1016/j.ccell.2025.06.006.

2. Press release. Tonix Pharmaceuticals Announces Peer-Reviewed Publication in Cancer Cell Journal Highlighting Positive Preclinical Data of mTNX-1700 in Gastric Cancer Animal Models.

3. Tonix Investor Presentation - July 2025.